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Mirapex & reg; (Dicloridrato pramipexolo) 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg e 1,5 mg DESCRIZIONE FARMACOLOGIA CLINICA STUDI CLINICI Studio 2 è stato uno studio randomizzato-ritiro, progettato per dimostrare l'efficacia sostenuta di pramipexolo per il trattamento di RLS, dopo un periodo di sei mesi. pazienti con RLS che hanno risposto al Mirapex & reg; (Pramipexolo dicloridrato) tablets trattamento in una fase di trattamento in aperto 6 mesi precedenti (definito come avere un rating CGI-I di "molto migliorata" o "molto migliorata" rispetto al basale e un punteggio IRLS di 15 o al di sotto) sono stati randomizzati a ricevere o continuare il trattamento attivo (n = 78) o placebo (n = 69) per 12 settimane. L'endpoint primario dello studio era il tempo al fallimento del trattamento, definito come qualsiasi peggioramento sul punteggio CGI-I con un punteggio totale IRLS scala superiore a 15. Nei pazienti che avevano risposto a 6 mesi di trattamento in aperto con le compresse Mirapex, la somministrazione di placebo, ha portato ad un rapido declino delle loro condizioni generali e ritorno dei loro sintomi della RLS. Al termine del periodo di osservazione di 12 settimane, l'85% dei pazienti trattati con il placebo aveva fallito il trattamento, rispetto al 21% trattato con pramipexolo cieco, una differenza che era altamente statisticamente significativa. La maggior parte dei fallimenti del trattamento si è verificata entro 10 giorni dalla randomizzazione. Per i pazienti randomizzati, la distribuzione di dosi era: 7 su 0.125 mg, 44 per 0,25 mg, 47 sulla 0,5 mg e 49 il 0,75 mg. Studio 3 è stato uno studio di 6 settimane, mettendo a confronto una dose flessibile di compresse Mirapex al placebo. In questo studio, 345 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2: 1 a compresse Mirapex o placebo. Il miglioramento medio dal basale del punteggio totale IRLS scala è stata -12 per i pazienti trattati con Mirapex e -6 per i pazienti trattati con placebo. La percentuale di responder CGI-I è stata del 63% per i pazienti trattati con Mirapex e il 32% per i pazienti trattati con placebo. Le differenze tra i due gruppi erano statisticamente significative per entrambe le misure di outcome. Per i pazienti randomizzati alle compresse Mirapex, la distribuzione di dosi conseguiti era: 35 su 0.125 mg, 51 sulla 0,25 mg, 65 mg in 0,5 e 69 sulla 0,75 mg. Studio 4 è stato uno studio di 3 settimane, confrontando 4 dosi fisse di compresse Mirapex, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg e 0,75 mg, al placebo. Circa 20 pazienti sono stati randomizzati a ciascuno dei 5 gruppi di dosaggio. Il miglioramento medio dal basale del punteggio totale IRLS Scala e la percentuale di responder CGI-I per ciascuno dei gruppi di trattamento compresse Mirapex rispetto al placebo sono riassunti nella Tabella 2. In questo studio, il gruppo di dose di 0,125 mg non era significativamente differente da placebo. In media, il gruppo di dose di 0,5 mg risultati migliori rispetto al gruppo di dose di 0,25 mg, ma non vi era alcuna differenza tra i 0,5 mg e 0,75 mg gruppi di dosaggio. Tabella 2 cambiamenti medi rispetto al basale alla settimana 3 in IRLS Score e CGI-I (Studio 4) Mirapex 0,125 mg * responder CGI-I = "molto migliorati" e "molto migliorata" Non sono state rilevate differenze di efficacia sulla base di età o di genere. Ci sono stati troppo pochi pazienti non caucasici per valutare l'effetto della razza. INDICAZIONI E USO Morbo di Parkinson Mirapex & reg; (Pramipexolo dicloridrato) compresse sono indicate per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson idiopatica. L'efficacia delle compresse Mirapex è stata dimostrata in studi randomizzati e controllati in pazienti con malattia di Parkinson che non stavano ricevendo terapia concomitante con levodopa, così come nei pazienti con malattia avanzata sulla levodopa concomitante (vedi STUDI CLINICI). Sindrome delle gambe agitate compresse Mirapex sono indicati per il trattamento di moderata a grave sindrome primaria Restless Legs (RLS). criteri diagnostici chiave per RLS sono: il bisogno di muovere le gambe di solito accompagnati o causati da sensazioni di gambe scomode e sgradevoli; sintomi iniziano o peggiorano durante i periodi di riposo o di inattività, come sdraiata o seduta; sintomi sono parzialmente o totalmente sollevato dal movimento, come camminare o stretching almeno finché l'attività continua; ed i sintomi sono peggiori o si verificano solo la sera o di notte. Difficoltà ad addormentarsi può spesso essere associata a sintomi di RLS. CONTROINDICAZIONI compresse Mirapex sono controindicati nei pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al farmaco o ai suoi componenti. AVVERTENZE Addormentarsi Durante Activities of Daily Living I pazienti trattati con Mirapex & reg; (Pramipexolo dicloridrato) compresse hanno riferito addormentarsi mentre era impegnato nelle attività della vita quotidiana, compreso il funzionamento dei veicoli a motore che a volte ha provocato incidenti. Anche se molti di questi pazienti hanno sonnolenza, mentre su tavolette Mirapex, alcuni percepito che non avevano segni premonitori come sonnolenza eccessiva, e credeva che fossero allerta immediatamente prima dell'evento. Alcuni di questi eventi erano stati segnalati più tardi un anno dopo l'inizio del trattamento. Sonnolenza è un evento comune nei pazienti trattati con compresse Mirapex a dosi superiori a 1,5 mg / die (0,5 mg TID) per la malattia di Parkinson. In studi clinici controllati in RLS, i pazienti trattati con compresse Mirapex a dosi di 0,25-0,75 mg una volta al giorno, i casi di sonnolenza è stata del 6% rispetto ad un'incidenza del 3% per i pazienti trattati con placebo (vedi eventi avversi, Tabella 5) . Molti esperti clinici ritengono che addormentarsi mentre era impegnato nelle attività della vita quotidiana si verifica sempre in una cornice di sonnolenza pre-esistente, anche se i pazienti non possono dare una tale storia. Per questo motivo, i medici devono rivalutare continuamente pazienti per i sonnolenza o sonnolenza, soprattutto perché alcuni degli eventi si verificano anche dopo l'inizio del trattamento. I medici devono anche essere consapevoli che i pazienti possono non riconoscere sonnolenza o sonnolenza fino direttamente interrogato circa sonnolenza o sonnolenza durante le attività specifiche. Prima di iniziare il trattamento con compresse Mirapex, i pazienti devono essere informati del potenziale per sviluppare sonnolenza e specificamente chiesto fattori che possono aumentare il rischio con compresse Mirapex come farmaci concomitanti sedativo, la presenza di disturbi del sonno, e farmaci concomitanti che aumentano i livelli di pramipexolo plasmatici (ad esempio cimetidina - vedi PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche). Se un paziente sviluppa notevole sonnolenza diurna o episodi di addormentarsi durante le attività che richiedono la partecipazione attiva (ad esempio le conversazioni, mangiare, ecc), compresse Mirapex dovrebbero normalmente essere interrotti. Se si decide di continuare compresse Mirapex, i pazienti devono essere avvisati di non guidare ed evitare altre attività potenzialmente pericolose. Mentre la riduzione della dose riduce chiaramente il grado di sonnolenza, non vi sono informazioni sufficienti per stabilire che la riduzione della dose eliminerà episodi di addormentarsi mentre era impegnato nelle attività della vita quotidiana. ipotensione sintomatica agonisti della dopamina, in studi clinici e l'esperienza clinica, sembrano alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione ortostatica, specialmente durante l'escalation della dose. pazienti con malattia di Parkinson, in aggiunta, sembrano avere una ridotta capacità di rispondere ad una sfida ortostatica. Per queste ragioni, pazienti con malattia sia di Parkinson e pazienti con RLS in trattamento con agonisti dopaminergici normalmente richiedono un attento monitoraggio per i segni e sintomi di ipotensione ortostatica, specialmente durante l'escalation della dose, e devono essere informati di questo rischio (vedi Precauzioni, Informazioni per i pazienti). Negli studi clinici di pramipexolo, però, e nonostante gli effetti ortostatici chiare in volontari sani, l'incidenza di clinicamente significativo ipotensione ortostatica non era maggiore tra quelli assegnati alla Mirapex & reg; (Dicloridrato pramipexolo) compresse che tra quelli assegnati al placebo. Questo risultato, soprattutto con dosi più utilizzati nella malattia di Parkinson, è chiaramente inatteso alla luce della precedente esperienza con i rischi della terapia agonista della dopamina. Anche se questo dato potrebbe riflettere una proprietà unica di pramipexolo, potrebbe anche essere spiegata con le condizioni dello studio e la natura della popolazione arruolati negli studi clinici. I pazienti sono stati molto attentamente titolati, e sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiovascolare attiva o significativa ipotensione ortostatica al basale. Inoltre, studi clinici in pazienti con RLS non incorporano le sfide ortostatica con monitoraggio della pressione sanguigna intensiva fatto in prossimità temporale con il dosaggio. allucinazioni Nei tre studi clinici in doppio cieco controllati con placebo in fase precoce della malattia di Parkinson, le allucinazioni sono state osservate nel 9% (35 su 388) dei pazienti trattati con compresse Mirapex, contro il 2,6% (6 su 235) dei pazienti trattati con placebo. Nei quattro studi in doppio cieco, controllati con placebo nella malattia di Parkinson avanzata, in cui i pazienti hanno ricevuto compresse Mirapex e levodopa concomitante, allucinazioni sono state osservate nel 16,5% (43 su 260) dei pazienti trattati con compresse di Mirapex rispetto al 3,8% (10 su 264) dei pazienti trattati con placebo. Le allucinazioni erano di gravità sufficiente a causare l'interruzione del trattamento nel 3,1% dei pazienti con malattia di Parkinson primi anni e il 2,7% dei pazienti con malattia di Parkinson avanzato rispetto a circa il 0,4% dei pazienti trattati con placebo in entrambe le popolazioni. Età sembra aumentare il rischio di allucinazioni attribuibili a pramipexolo. Nei primi pazienti con malattia di Parkinson, il rischio di allucinazioni era 1,9 volte maggiore rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 65 anni e 6,8 volte maggiore rispetto al placebo nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Nei avanzate pazienti con malattia di Parkinson, il rischio di allucinazioni è stata di 3,5 volte maggiore rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 65 anni e 5,2 volte maggiore rispetto al placebo nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Nel programma clinico RLS, un paziente trattato con pramipexolo (di 889) ha riferito allucinazioni; questo paziente ha interrotto il trattamento ei sintomi risolto. PRECAUZIONI rabdomiolisi Un singolo caso di rabdomiolisi è verificato in un 49-year-old maschio con malattia in stadio avanzato di Parkinson trattati con compresse Mirapex. Il paziente è stato ricoverato in ospedale con una CPK elevata (10.631 UI / L). I sintomi si sono risolti con la sospensione del farmaco. Renale Dal momento che pramipexolo è eliminata attraverso i reni, deve essere usata cautela quando si prescrive Mirapex & reg; (Pramipexolo dicloridrato) compresse per i pazienti con insufficienza renale (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). discinesia compresse Mirapex può potenziare gli effetti collaterali dopaminergici della levodopa e possono causare o esacerbare discinesia preesistente. Diminuendo la dose di levodopa può migliorare questo effetto collaterale. Patologia retinica nel ratto albino sono stati osservati cambiamenti patologici (degenerazione e la perdita di cellule fotorecettori) nella retina dei ratti albini in studio sulla cancerogenicità di 2 anni. Mentre degenerazione retinica non è stato diagnosticato in ratti pigmentati trattati per 2 anni, un assottigliamento dello strato nucleare esterno della retina è leggermente maggiore nei ratti trattati con farmaco rispetto ai controlli. Valutazione delle retine di topi albini, scimmie e cavie non ha rivelato cambiamenti simili. Il potenziale importanza di questo effetto negli esseri umani non è stata stabilita, ma non può essere trascurato a causa dell'interruzione di un meccanismo che è universalmente presente nei vertebrati (cioè disco spargimento) potrebbe essere coinvolta (vedi tossicologia animale). Eventi segnalati mediante dopaminergici Therapy Sebbene gli eventi elencati di seguito non sono stati riportati in associazione con l'uso di pramipexolo nel suo programma di sviluppo, sono associati con l'uso di altri farmaci dopaminergici. L'incidenza prevista di questi eventi, tuttavia, è così bassa che anche se pramipexolo causato questi eventi a tassi simili a quelli attribuibili ad altre terapie dopaminergici, sarebbe improbabile che anche un singolo caso sarebbe avvenuto in una coorte di dimensioni esposto a pramipexolo negli studi fino ad oggi. Ritiro-Emergent Iperpiressia e confusione Anche se non segnalato con pramipexolo nel programma di sviluppo clinico, un complesso di sintomi che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna (caratterizzata da temperatura elevata, rigidità muscolare, alterazione della coscienza, e instabilità autonomica), con nessuna altra eziologia evidente, è stata riportata in associazione con la dose rapida la riduzione, il ritiro, o modifiche della terapia antiparkinson. Anche se non segnalato con pramipexolo nel programma di sviluppo clinico, i casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, versamento pleurico, e l'ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca sono stati riportati in alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati. Mentre queste complicanze possono regredire quando il farmaco viene interrotto, completa risoluzione non si verifica sempre. Sebbene tali reazioni avverse siano considerate dipendenti dalla struttura ergolinica di questi composti, se altri agonisti della dopamina, nonergot derivati può essere causa è sconosciuta. Un piccolo numero di segnalazioni sono state ricevute delle possibili complicanze fibrotiche, tra cui la fibrosi peritoneale, fibrosi pleurica, fibrosi polmonare e nell'esperienza post-marketing per Mirapex & reg; (pramipexolo dicloridrato) compresse. Anche se la prova non è sufficiente a stabilire una relazione causale tra compresse Mirapex e queste complicanze fibrotiche, un contributo di compresse Mirapex non può essere completamente esclusa in rari casi. Alcuni studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con malattia di Parkinson hanno un rischio più elevato (forse da 2 a 4 volte superiore) di sviluppare il melanoma rispetto alla popolazione generale. Se l'aumento del rischio osservato è dovuto al morbo di Parkinson o di altri fattori, come i farmaci usati per trattare il morbo di Parkinson, era chiaro. compresse Mirapex sono uno degli agonisti della dopamina usati per curare il morbo di Parkinson. Anche se le compresse Mirapex non sono stati associati ad un aumentato rischio di melanoma in particolare, il suo ruolo potenziale come un fattore di rischio non è stato studiato in modo sistematico. I pazienti che utilizzano compresse Mirapex per qualsiasi indicazione devono essere messi a conoscenza di questi risultati e dovrebbero sottoporsi a screening dermatologico periodica. Controllo degli impulsi / comportamenti compulsivi I casi di gioco d'azzardo patologico, ipersessualità, e mangiare compulsivo (compresi binge eating) sono stati riportati in pazienti trattati con terapia agonista della dopamina, inclusa la terapia pramipexolo. Come descritto in letteratura, tali comportamenti sono generalmente reversibili con la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. Rimbalzo e Augmentation in RLS Dati di letteratura indicano trattamento di RLS con farmaci dopaminergici può provocare uno spostamento dei sintomi alle prime ore del mattino, di cui come rimbalzo. Rimbalzo non è stato riportato negli studi clinici di compresse Mirapex, ma le prove non erano generalmente di durata sufficiente a catturare questo fenomeno. Aumento è stata descritta anche durante la terapia per RLS. Aumento si riferisce alla prima comparsa dei sintomi la sera (o anche il pomeriggio), aumento dei sintomi, e la diffusione dei sintomi di coinvolgere altre estremità. In uno studio controllato di compresse Mirapex per RLS, circa il 20% sia del Mirapex - e pazienti trattati con placebo ha riportato almeno un inizio 2 ore prima di sintomi durante il giorno dal termine di 3 mesi di trattamento. La frequenza e la gravità di aumento e / o di rimbalzo dopo l'uso a lungo termine di compresse Mirapex e la gestione appropriata di questi eventi non sono stati adeguatamente valutati in studi clinici controllati. Informazioni per i pazienti (vedi anche Package paziente Insert) I pazienti devono essere istruiti a prendere solo le compresse Mirapex come prescritto. I pazienti devono essere avvertiti agli effetti sedativi potenziali associati con le compresse di Mirapex, tra cui sonnolenza e la possibilità di addormentarsi mentre era impegnato nelle attività della vita quotidiana. Dal momento che la sonnolenza è un evento avverso frequente con conseguenze potenzialmente gravi, i pazienti devono né guidare una macchina né impegnarsi in altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non hanno acquisito sufficiente esperienza con Mirapex & reg; (Pramipexolo dicloridrato) compresse per misurare se sia o non incide sulla loro prestazioni mentali e / o del motore negativamente. I pazienti devono essere informati che se aumenta la sonnolenza o nuovi episodi di addormentarsi durante le attività della vita quotidiana (ad esempio guardare la televisione, passeggero in una macchina, etc.) sono esperti in qualsiasi momento durante il trattamento, non devono guidare o partecipare ad attività potenzialmente pericolose fino a quando non hanno contattato il loro medico. A causa di possibili effetti additivi, occorre raccomandare attenzione quando i pazienti assumono altri farmaci sedativi o alcool in associazione con le compresse Mirapex e durante l'assunzione di farmaci concomitanti che aumentano i livelli plasmatici di pramipexolo (ad esempio cimetidina). I pazienti devono essere informati che possono verificarsi allucinazioni e che gli anziani sono a più alto rischio rispetto ai pazienti più giovani con malattia di Parkinson. Negli studi clinici, i pazienti con RLS trattati con pramipexolo raramente riferito allucinazioni. I pazienti e gli operatori sanitari devono essere informati che disturbi del controllo degli impulsi / comportamenti compulsivi può verificarsi durante l'assunzione di farmaci per il trattamento della malattia o RLS di Parkinson, comprese le compresse Mirapex. Questi includono il gioco d'azzardo patologico, ipersessualità, e compulsivo di mangiare (compresi binge eating). Se tali comportamenti sono osservati con compresse Mirapex, devono essere considerati riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento. I pazienti possono sviluppare posturale (ortostatica) ipotensione, con o senza sintomi quali vertigini, nausea, svenimenti o black-out, e, a volte, sudorazione. L'ipotensione può verificarsi più frequentemente durante la terapia iniziale. Di conseguenza, i pazienti devono essere avvertiti contro salire rapidamente dopo la seduta o sdraiata, soprattutto se sono state facendo così per periodi prolungati e soprattutto all'inizio del trattamento con compresse Mirapex. Poiché il potenziale teratogeno di pramipexolo non è stata completamente stabilita in animali da laboratorio, e perché l'esperienza nell'uomo è limitata, i pazienti devono essere avvisati di informare i loro medici in caso di gravidanza o intendono intraprendere una gravidanza durante la terapia (vedi PRECAUZIONI, la gravidanza). A causa della possibilità che pramipexolo può essere escreto nel latte materno, i pazienti devono essere avvisati di informare i loro medici se hanno intenzione di allattare al seno o l'allattamento al seno un bambino. Se i pazienti sviluppano la nausea, essi devono essere informati che l'assunzione di compresse Mirapex con il cibo può ridurre la comparsa di nausea. Test di laboratorio Durante lo sviluppo di compresse Mirapex Non sono state osservate anomalie sistematiche su test di laboratorio di routine. Pertanto, è offerto senza indicazioni specifiche per quanto riguarda il monitoraggio di routine; il praticante mantiene la responsabilità di determinare il modo migliore per monitorare il paziente nella sua cura. Interazioni farmacologiche Carbidopa / levodopa: Carbidopa / levodopa non ha influenzato la farmacocinetica di pramipexolo in volontari sani (n = 10). Pramipexolo non ha alterato il grado di assorbimento (AUC) o l'eliminazione di carbidopa / levodopa, anche se ha causato un aumento levodopa C max di circa il 40% e una diminuzione della T max da 2,5 a 0,5 ore. Selegiline: Nei volontari sani (n = 11), selegilina non ha influenzato la farmacocinetica di pramipexolo. Amantadina: farmacocinetica di popolazione analisi suggeriscono che amantadina può leggermente diminuire la clearance orale di pramipexolo. Cimetidina: Cimetidina, un noto inibitore della secrezione tubulare renale di basi organiche attraverso il sistema di trasporto dei cationi, ha causato un aumento del 50% pramipexolo AUC e un aumento del 40% nel tempo di dimezzamento (N = 12). Probenecid: Probenecid, un noto inibitore della secrezione tubulare renale di acidi organici attraverso il trasportatore anionico, non ha notevolmente influenzato la farmacocinetica pramipexolo (N = 12). Altri farmaci eliminati attraverso la secrezione renale: Popolazione analisi farmacocinetica suggeriscono che la somministrazione concomitante di farmaci che vengono secreti dal sistema di trasporto dei cationi (ad esempio cimetidina, ranitidina, diltiazem, triamterene, verapamil, chinidina e il chinino) diminuisce la clearance orale di pramipexolo di circa il 20% , mentre quelli secreti dal sistema di trasporto anionico (ad esempio cefalosporine, penicilline, indometacina, idroclorotiazide, e clorpropamide) sono suscettibili di avere poco effetto sulla clearance orale di pramipexolo. interazioni CYP: inibitori di enzimi del citocromo P450 non sarebbero tali da arrecare pregiudizio eliminazione pramipexolo perché pramipexolo non è apprezzabile metabolizzato da questi enzimi in vivo o in vitro. Il pramipexolo non inibisce gli enzimi CYP CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, e CYP3A4. L'inibizione del CYP2D6 è stata osservata con un apparente Ki di 30 & micro; M, che indica che il pramipexolo non inibisce gli enzimi CYP a concentrazioni plasmatiche osservate dopo la dose clinica di 4,5 mg / die (1,5 mg TID). antagonisti della dopamina: Dal momento che pramipexolo è un agonista della dopamina, è possibile che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici (fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o metoclopramide, possono diminuire l'efficacia di Mirapex & reg; (pramipexolo dicloridrato) compresse. Droga / Interazioni di test di laboratorio Non ci sono interazioni note tra compresse Mirapex e prove di laboratorio. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità studi di carcinogenesi a due anni con il pramipexolo sono stati condotti in topi e ratti. Pramipexolo è stato somministrato nella dieta per CHBB: topi NMRI a dosi di 0,3, 2 e 10 mg / kg / die [0.3, dose umana 2.2 e 11 volte la massima consigliata (MRHD) (MRHD di 1,5 mg TID in mg / m 2 basi)]. Pramipexolo è stato somministrato nella dieta di ratti Wistar a 0,3, 2, e 8 mg / kg / die (AUC plasmatici erano 0,3, 2,5 e 12,5 volte l'AUC nell'uomo alla MRHD). Non ci sono significativi aumenti di tumori si sono verificati in entrambe le specie. Il pramipexolo non è risultato mutageno o clastogenico in una batteria di test, tra cui in vitro test di Ames, V79 test di mutazione genica per i mutanti HGPRT, test di aberrazione cromosomica in cellule ovariche di criceto cinese, e in vivo test del micronucleo. In studi sulla fertilità ratto, pramipexolo alla dose di 2,5 mg / kg / giorno (5 volte la MRHD in base ai mg / m 2), cicli di estro prolungati e l'impianto inibita. Questi effetti sono stati associati con una riduzione dei livelli sierici di prolattina, un ormone necessario per l'impianto e la manutenzione di gravidanza precoce nei ratti. Gravidanza Effetto teratogeno: Gravidanza Categoria C. Quando pramipexolo è stato dato a ratti femmina durante la gravidanza, l'impianto è stato inibito alla dose di 2,5 mg / kg / giorno (5 volte la MRHD in base ai mg / m 2). La somministrazione di 1,5 mg / kg / giorno di pramipexolo a ratte gravide durante il periodo dell'organogenesi (giorno di gestazione 7 a 16) risulta in un'alta incidenza di riassorbimento totale di embrioni. L'AUC plasmatica nei ratti a questa dose è stata 4 volte l'AUC nell'uomo alla MRHD. Questi risultati si pensa siano causa dell'effetto prolattina-abbassamento del pramipexolo, dal momento che la prolattina è necessaria per l'impianto e la manutenzione di gravidanza precoce nei ratti (ma non conigli o esseri umani). A causa della gravidanza disagi e perdita precoce dell'embrione in questi studi, il potenziale teratogeno di pramipexolo potrebbe non essere adeguatamente valutato. Non c'è stata evidenza di effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale dopo somministrazione di fino a 10 mg / kg / die per i conigli in stato di gravidanza durante l'organogenesi (AUC plasmatica era 71 volte superiore a quello nell'uomo alla MRHD). crescita postnatale è stato inibito nella prole di ratti trattati con 0,5 mg / kg / die (approssimativamente equivalente alla MRHD su una / m base mg 2) o superiore durante l'ultima parte della gravidanza e durante l'allattamento. Non ci sono studi di pramipexolo nella gravidanza umana. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, il pramipexolo deve essere usato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per il feto. Le madri che allattano Una singola dose, lo studio radio-marcato ha mostrato che i materiali legati alla droga sono stati escreti nel latte materno dei ratti. Le concentrazioni di radioattività nel latte erano tre a sei volte più alte delle concentrazioni nel plasma in punti temporali equivalenti. Altri studi hanno dimostrato che il trattamento pramipexolo provocato una inibizione della secrezione di prolattina e ratti. Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano ea causa del rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati da pramipexolo, una decisione dovrebbe essere presa riguardo al se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo in considerazione l'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Mirapex & reg; (Pramipexolo dicloridrato) non è stata stabilita compresse in pazienti pediatrici. Usa Geriatric clearance orale totale pramipexolo è stato inferiore di circa il 30% nei soggetti di età superiore a 65 anni rispetto ai soggetti più giovani, a causa di un calo della clearance renale pramipexolo a causa di una riduzione correlata all'età della funzione renale. Ciò ha comportato un aumento emivita di eliminazione da circa 8,5 ore a 12 ore. Negli studi clinici con pazienti con malattia di Parkinson, il 38,7% dei pazienti era di età superiore a 65 anni. Non ci sono state differenze apparenti di efficacia o di sicurezza tra i pazienti più anziani e più giovani, tranne che il rischio relativo di allucinazione associati con l'uso di compresse Mirapex è stata aumentata negli anziani. Negli studi clinici con pazienti con RLS, il 22% dei pazienti era di almeno 65 anni. Non ci sono state differenze apparenti di efficacia o di sicurezza tra i pazienti più anziani e più giovani. EVENTI AVVERSI Morbo di Parkinson Durante lo sviluppo pre-marketing del farmaco, i pazienti con malattia sia precoce o avanzato di Parkinson sono stati arruolati in studi clinici. A parte la gravità e la durata della loro malattia, le due popolazioni differivano nel loro uso di terapia concomitante con levodopa. I pazienti con malattia precoce non hanno ricevuto terapia concomitante con levodopa durante il trattamento con pramipexolo; quelli con malattia di Parkinson avanzata tutti hanno ricevuto trattamento con levodopa concomitante. Poiché queste due popolazioni potrebbero avere rischi differenziali per i vari eventi avversi, questa sezione, nei dati di eventi avversi generali, presenti per queste due popolazioni separatamente. Poiché studi controllati eseguiti durante premarketing sviluppo a tutto usato un disegno di titolazione, con una confusione risultante di tempo e la dose, non è stato possibile valutare adeguatamente gli effetti di dosi sull'incidenza di eventi avversi. Precoce della malattia di Parkinson Nei tre studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo su pazienti con malattia di Parkinson, gli eventi più comunemente osservati avverse (& gt; 5%) che erano numericamente più frequenti nel gruppo trattato con compresse Mirapex sono stati nausea, vertigini, sonnolenza, insonnia , costipazione, astenia, e allucinazioni. Circa il 12% dei 388 pazienti con malattia di Parkinson e trattati con compresse di Mirapex che hanno partecipato al doppio cieco, controllati con placebo interrotto il trattamento a causa di eventi avversi rispetto al 11% dei 235 pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi più comunemente causano l'interruzione del trattamento sono stati legati al sistema nervoso (allucinazioni [3,1% su tavolette Mirapex vs 0,4% con placebo], capogiri [2,1% su tavolette Mirapex vs 1% con placebo]; sonnolenza [1,6% su Mirapex compresse vs 0% nel gruppo placebo]; sindrome extrapiramidale [1,6% su tavolette Mirapex vs 6,4% con placebo]; mal di testa e confusione [1,3% e 1,0%, rispettivamente, il Mirapex & reg; (pramipexolo dicloridrato) compresse vs 0% nel gruppo placebo]) ; e del sistema gastrointestinale (nausea [2,1% su tavolette Mirapex vs 0,4% con placebo]). L'incidenza di eventi avversi in studi clinici controllati in precoce della malattia di Parkinson Tabella 3 elenca trattamento-emergenti eventi avversi che si sono verificati nei doppio cieco, controllati con placebo nella malattia di Parkinson che sono stati segnalati da ≥1% dei pazienti trattati con compresse di Mirapex ed erano numericamente più frequenti rispetto al gruppo placebo. In questi studi, i pazienti non hanno ricevuto levodopa concomitante. Gli eventi avversi sono stati generalmente lieve o moderata intensità. Il medico prescrittore deve essere consapevole che questi dati non possono essere utilizzati per prevedere l'incidenza di eventi avversi nel corso della consueta pratica medica in cui le caratteristiche del paziente e di altri fattori diversi da quelli che hanno prevalso negli studi clinici. Allo stesso modo, le frequenze citate non possono essere confrontati con i dati ottenuti da altre indagini cliniche che coinvolgono diversi trattamenti, utilizza e gli investigatori. Tuttavia, le cifre citate forniscono al medico di prescrivere con una certa base per stimare il contributo relativo di droga e fattori non farmacologiche per il tasso di incidenza degli eventi avversi nella popolazione studiata. Tabella 3 trattamento-emergenti eventi avversi * incidenza in doppio cieco, placebo-controllato in precoce della malattia di Parkinson (Eventi ≥1% dei pazienti trattati con compresse Mirapex e numericamente più frequente che nel gruppo placebo) Sistema Corpo / Adverse Event Altri eventi segnalati da 1% o più dei pazienti con malattia di Parkinson e trattati con Mirapex & reg; (Pramipexolo dicloridrato) compresse ma riferito altrettanto o più frequentemente nel gruppo trattato con placebo sono stati infezione, lesioni accidentali, mal di testa, dolore, tremore, mal di schiena, la sincope, ipotensione posturale, ipertonia, depressione, dolore addominale, ansia, dispepsia, flatulenza, diarrea, rash, atassia, secchezza delle fauci, sindrome extrapiramidale, crampi alle gambe, spasmi, faringiti, sinusiti, sudorazione, rinite, infezione del tratto urinario, vasodilatazione, sindrome influenzale, aumento della salivazione, malattie dei denti, la dispnea, aumento della tosse, anomalie dell'andatura, frequenza urinaria, vomito , reazione allergica, ipertensione, prurito, ipocinesia, aumento della creatina PK, nervosismo, anomalie da sogno, dolore toracico, dolore al collo, parestesia, tachicardia, vertigini, alterazione voce, congiuntivite, paralisi, anomalie di alloggio, tinnito, diplopia, e degustare perversioni. In uno studio a dose fissa nella malattia di Parkinson, il verificarsi dei seguenti eventi aumentato in frequenza del dosaggio aumentato nel range da 1,5 mg / die per 6 mg / die: posturale ipotensione, nausea, costipazione, sonnolenza, e l'amnesia. La frequenza di questi eventi era generalmente 2 volte superiore rispetto al placebo per dosi pramipexolo superiori al 3 mg / die. L'incidenza della sonnolenza con pramipexolo alla dose di 1,5 mg / giorno era comparabile a quello riportato per il placebo. Morbo di Parkinson avanzata Nei quattro in doppio cieco, controllati con placebo su pazienti con malattia di Parkinson avanzata, gli eventi più comunemente osservati avverse (& gt; 5%) che erano numericamente più frequenti nel gruppo trattato con compresse Mirapex e levodopa concomitante erano posturale (ortostatica) ipotensione, discinesia, sindrome extrapiramidale, insonnia, vertigini, allucinazioni, lesioni accidentali, anomalie da sogno, confusione, costipazione, astenia, sonnolenza, distonia, andatura anormalità, ipertonia, secchezza delle fauci, amnesia, e la frequenza urinaria. Circa il 12% dei 260 pazienti con malattia di Parkinson avanzata che hanno ricevuto Mirapex & reg; Sindrome delle gambe agitate Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Morbo di Parkinson Sindrome delle gambe agitate Proteggere dalla luce. allucinazioni.
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